Screening ecografico del carcinoma ovarico

 

 

Nonostante i continui miglioramenti delle tecniche chirurgiche, chemioterapiche ed immunologiche, che possono consentire lunghi periodi di remissione, la sopravvivenza a cinque anni delle donne affette da cancro ovarico, non si è modificata di molto negli ultimi trenta anni. Il tasso di mortalità delle pazienti con cancro ovarico è passato dall’8.8/100.000 al 7.9/100.000 dal 1958-60 al 1988-90 (1, 2). La prognosi negativa del cancro ovarico è dovuta al fatto che esso viene diagnosticato più spesso in epoca più avanzata (stadio III e IV).
Dal momento che il tasso di sopravvivenza delle pazienti cui viene diagnosticato un cancro ovarico in uno stadio precoce è notevolmente più alto rispetto a quelle nelle quali la diagnosi viene eseguita in uno stadio più avanzato (4, 5), si è registrato un grande interesse intorno alla possibilità di porre diagnosi precoce di cancro ovarico. Inoltre, l’ecografia transvaginale (ETV) con o senza color doppler imaging (CDI) (metodica di esame di basso costo, con buona sensibilità e non invasiva) ha consentito, nell’ultimo decennio, la esecuzione di vari programmi di screening del cancro ovarico.

INCIDENZA DEL CANCRO OVARICO SULLA POPOLAZIONE GENERALE

Il cancro ovarico costituisce la principale causa di morte per neoplasie ginecologiche negli USA.
Nel 1994 sono stati diagnosticati circa 24.000 nuovi casi e si sono registrati circa 13.600 decessi per cancro ovarico (6); l’incidenza aumenta con l’età e va da 20/100.000 in donne di età compresa tra 30 e 50 anni a 40/100.000 in donne di età compresa tra 50 e 75 anni (7); l’età media alla diagnosi clinica è di 59 anni e la probabilità di sviluppare un cancro ovarico durante tutta la vita è valutabile intorno a 1/70 (8).

PROGRAMMI DI SCREENING ULTRASONOGRAFICI SU POPOLAZIONI NON (O SCARSAMENTE) SELEZIONATE

L’uso delle tecniche ultrasonografiche per lo screening del cancro ovarico si basa sulla capacità delle stesse a individuare con una buona accuratezza le iniziali modificazioni che accompagnano il processo di formazione del tumore. Dal momento che non è ancora possibile individuare lesioni precancerose a carico dell’ovaio, scopo delle metodiche di screening è quello di diagnosticare il cancro ovarico quanto più precocemente possibile, in modo tale da migliorare la prognosi.
Vari Autori, tra cui De Priest, Lerner, Bourne, Kurjak (9, 11, 33) hanno proposto l’utilizzazione di indici di malignità (score) al fine di correlare i reperti ultrasonografici con i reperti istopatologici. Tali score prendono in considerazione alcune caratteristiche della massa ovarica quali volume, regolarità della parete, ecostruttura del contenuto, presenza di setti e di vegetazioni, di ascite, bilateralità della lesione. Non tutti gli Autori sono d’accordo sulla utilizzazione di tali indici; considerato l’elevato numero di falsi positivi e di falsi negativi (specie nella fase iniziale del carcinoma ovarico). Karlan e Platt (12) auspicano un maggiore confronto con studi anatomo-patologici (13), al fine di ottenere indici più accurati.
Altri studi finalizzati alla diagnosi precoce del cancro ovarico hanno associato all’ecografia tradizionale il CDI nella speranza di poter individuare precoci modificazioni (la riduzione delle resistenze delle arterie ovariche, la neoangiogenesi) che precederebbero le modificazioni morfologiche nell’architettura dell’ovaio. Il CDI è basato sul principio secondo cui il tumore durante la fase di crescita rapida contiene vasi sanguigni con scarsa componente di tessuto muscolare liscio nelle loro pareti (34). Per tale motivo la resistenza al flusso sanguigno in tali vasi è più bassa rispetto alla resistenza che si riscontra all’interno dei vasi di lesioni benigne. È evidente che in teoria tale tecnica può permetterci la diagnosi di cancro prima ancora che si manifestino le modificazioni morfologiche. In pratica vari studi condotti con l’utilizzazione del CDI hanno dimostrato che esistono cancri, anche di grado avanzato, che presentano resistenze vascolari normali ed esistono situazioni fisiologiche (ad es: ovulazione) che presentano flussi a bassa resistenza. La relativamente scarsa specificità, la difficile riproducibilità e la soggettività dei risultati hanno limitato l’uso del CDI nello screening del cancro ovarico (12).
La tabella 2 riporta i risultati di screening ultrasonografici del cancro ovarico condotti in modo prospettico su una popolazione non selezionata o selezionata solo sulla base dell’età.
L’analisi di tali studi, pur con i riconosciuti limiti (eterogeneità delle popolazioni e degli operatori, numero di osservazioni considerata la scarsa incidenza del cancro ovarico, assenza di un preciso protocollo che preveda un follow-up, etc.), consente tuttavia di trarre le conclusioni riportate nella tabella 3 da dove si evince che:

  1. per diagnosticare 18 cancri ovarici furono necessari 22.590 esami con un rapporto numero cancri diagnosticati/esami pari a 1/1.255;

  2. il numero di falsi positivi fu pari al 2,5% (molte di tali pazienti furono sottoposte ad intervento chirurgico);

  3. le donne con esame positivo presentavano una probabilità di essere affette da cancro pari a 1/31.

Particolare rilevanza va attribuita a quest’ultimo indice che può essere innalzato (con aumento della specificità) attraverso il CDI, metodica in grado di individuare modificazioni flussimetriche e neoangiogenesi; un aumento della specificità permette di sottoporre a intervento chirurgico un minor numero di donne con massa ovarica benigna.
Un bilancio sulla opportunità di uno screening finalizzato alla diagnosi precoce del cancro ovarico deve considerare:

Nel 1994 il panel di esperti partecipanti alla NIH Consensus Conference (6), dopo aver rivisto e discusso i dati relativi agli studi condotti sullo screening del cancro ovarico, concludeva affermando: “non esistono ancora prove evidenti che le attuali modalità di screening del cancro ovarico basate sul dosaggio del CA125 e sulla ecografia transvaginale possano essere efficacemente usate per uno screening a tappeto per ridurre la mortalità da cancro ovarico; gli screening di routine hanno portato alla esecuzione di interventi chirurgici non necessari con i loro potenziali rischi. Chiaramente è importante identificare e collaudare efficaci modalità di screening. Le metodiche attualmente usate possono essere utilizzate nel contesto di trials clinici per determinare l’efficacia di queste metodiche e il loro impatto sulla mortalità per cancro ovarico...”.

PROGRAMMI DI SCREENING ULTRASONOGRAFICI SU POPOLAZIONI A RISCHIO

L’età avanzata e la presenza di storia familiare di cancro ovarico costituiscono i due più significativi fattori di rischio per il cancro ovarico.
Inoltre, fattore di rischio è considerata anche la presenza di altri tipi di cancro quali cancro della mammella, cancro del colon e dell’endometrio (6). Il rischio di cancro ovarico aumenta da 15.7/100.000 all’età di 40 anni a 54/100.000 all’età di 75 anni. Più di un terzo di cancri ovarici vengono diagnosticati in donne di età superiore ai 65 anni (15).
È provato che esistono geni ereditari associati allo sviluppo del cancro ovarico in tre sindromi di cancro ovarico familiare: sindrome del cancro ovarico sito-specifico (16-19); sindrome cancro ovaio\mammella (20-22); sindrome del cancro ovarico associata al cancro ereditario colo-rettale (Lynch Syndrome II) (23, 24).
La tabella 4 (da Ponder et al. 1989 (25)) riporta il rischio percentuale di cancro ovarico in pazienti distribuite per fascia di età e per familiarità: si vede come si passa da un rischio minimo (0.04%) in donne senza familiarità e di 40 anni di età ad un rischio massimo (2.5%) in donne con familiarità e di 70 anni di età con un aumento di circa 60 volte.
Vari studi sono stati condotti su donne a rischio per familiarità e\o per età avanzata e\o in donne sintomatiche.
Kurjak et al. (33) hanno sottoposto a color Doppler transvaginale 1.000 donne in menopausa il 74% delle quali era sintomatico; furono diagnosticati trenta tumori maligni e furono necessari 83 interventi.
La tabella 5 riporta i risultati dei principali screening del cancro ovarico condotti su donne a rischio.
La tabella 6, ricavata dalla precedente, consente di affermare che:

I risultati preliminari del Programma di diagnosi precoce di cancro ovarico dell’Università di Yale, eseguito su donne con storia familiare, indicano che la sensibilità e la specificità per le procedure di screening raccomandate dalla NHI-Consensus sono basse, anche entro gruppi di pazienti selezionate (27, 28). Inoltre non è nemmeno certo l’effetto della ovariectomia profilattica nel ridurre i tassi di morbilità e di mortalità (29, 31). Tobacman et al. riesaminarono i dati relativi a 2.000 famiglie in cui era presente il cancro ovarico e trovarono 16 famiglie con due o più diagnosi di cancro ovarico (31). Ventotto di queste donne furono sottoposte ad ovariectomia e di queste tre svilupparono in seguito una carcinomatosi peritoneale indistinguibile dal cancro ovarico. Altri studi (30) indicano che l’ovariectomia profilattica riduce del 50% il rischio di cancro ovarico.
In conclusione il panel di esperti del NHI Consensus raccomanda che le donne a più alto rischio di cancro ovarico siano incluse in un programma di screening.

CONCLUSIONI

Allo stato attuale delle conoscenze si può affermare che:

  1. né gli ultrasuoni (né altre metodiche) sono in grado di predire l’insorgenza di un cancro ovarico. Le speranze riposte nel color Doppler quale metodica capace di predire (attraverso lo studio della vascolarizzazione dell’ovaio) l’insorgenza di un cancro ovarico sono state, finora, disattese;

  2. l’ecografia transvaginale è una tecnica in grado di individuare il cancro ovarico in stadi anche precoci della malattia (stadio I e stadio II) con buona sensibilità e con discreta specificità;

  3. il CDI può avere un ruolo importante nell’innalzare la specificità e ridurre il numero di donne con esame positivo da sottoporre ad intervento chirurgico;

  4. il tasso di sopravvivenza a 5 anni è strettamente correlato allo stadio in cui il cancro viene diagnosticato (ed operato);

  5. tuttavia, considerando la bassa prevalenza del cancro ovarico nella popolazione generale, l’elevato numero di interventi chirurgici nei frequenti casi falsamente positivi ed i costi (non solo in termini economici ma anche in termini psicologici e di invasività chirurgica) uno screening ultrasonografico del cancro ovarico è, allo stato attuale, improponibile su una popolazione non selezionata;

  6. il cancro ovarico presenta una più elevata incidenza in donne di età avanzata e\o già affette da altri tipi di cancro (mammella, colon, endometrio) e\o che siano familiari di donne con cancro ovarico; tuttavia solo in una limitata percentuale di casi (5-10%) di donne affette da cancro ovarico è possibile dimostrare una consanguineità con pazienti affette;

  7. per tali pazienti è ipotizzabile uno screening ultrasonografico in quanto, aumentando in tale gruppo di pazienti l’incidenza di cancro ovarico, migliora il rapporto costo\beneficio globalmente inteso. Non sono tuttavia ancora ben definite tutte le modalità secondo cui tale screening dovrebbe essere condotto (associazione con CA125, intervalli di tempo tra gli esami ETV) ed i provvedimenti terapeutici più opportuni (follow-up, tipo di chirurgia).

Immagine ecografica di cancro ovarico: si osservino il volume della massa, l’ecostruttura disomogenea, la irregolarità delle pareti e la presenza di vegetazioni.


Risultati screening ultrasonografici per cancro ovarico.

 

Autori

Età

Campione

N° donne sottoposte a USG

N° di CA / stadio (%)

Falsi positivi

Prob. di essere affette con esame positivo

Campbell S.
(1989)

18-78

volontariesane

5479

2 (I-II)

3,5

1/97

van Nagell J.R.(1990)

> 40

volontarie sane

1000

0

3,1

0/31

studio di fattibilità

50-64

donne screenate per CA mammario

2022

1 (I-II)

3,3

1/65

De Priest P.D.(1993)

33-90

volontarie

3220

2 (I-II)
1 (III)

1,3

1/22

Karlan B.Y. (1993)

35-80

volontarie sane

597

1 (I-II)

3,1

1/19

Muto M.G.(1993)

20 -> 60

volontarie sane

386

0

9,8

Vuentohnv (1995)

56-61

volontarie sane

1364

3

2,0

1/9

van Nagell J.R. (1995)

 

familiarità postmenop.

8500

7 (I-II)
1 (III)

1,4

1/15

TOTALE

   

22590

16 (I-II)
2 (III)

2,5

1/31


Risultati di screening ultrasonografici per cancro ovarico (tabella riassuntiva)

 
N° di donne sottoposte a USG

22.590

N° cancri ovarico (per stadi diagnosticati)

16 (I-II)
2 (III-IV)

Cancri diagnosticati / esami

1 : 1.255

Percentuale falsi positivi

2.5%

Probabilità di essere affette da cancro in donne con esame positivo

1: 31

Rischio percentuale di cancro ovarico in pazienti distribuite per età e per familiarità (da Burghartdt, Oncologia Chirurgica Ginecologica, CIC Edizioni Internazionali, Roma, 1994).

 
ETÀ 40 50 60 70
Nella popolazione generale 0.04 0.16 0.44 0.83
Nei parenti di primo grado della paziente diagnosticata a < 50 anni 0.24 1.0 1.6 2.4
ed a 50-60 anni 0.4 1.6 2.1 2.5

Risultati di screening ultrasonografici per cancro ovarico in donna a rischio.

 

Autori

Età

Campione

N° donne sottoposte a USG

N° di CA / stadio (%)

Falsi positivi

Prob. di essere affette con esame positivo

Bourne T.H. (1993)

17-79

anamnesi familiare +

1601

5 (I-II)
4 (III-IV)

3,5

1/9

Andolf E.(1986)

40-70

Ambul.

795

1 (III-IV)

6,3

1/49

Andolf E.(1990)

40-70

alto rischio

801

4 (I-II)
2 (III-IV)

20,0

1/26

Karlan B.Y.

35-80

familiarità

3603

2 (I-II)
2 (III-IV)

1,9

1/17

TOTALE

 

 

6800

11 (I-II)
9 (III-IV)

4,8

1/16

Risultati di screening ultrasonografici per cancro ovarico in popolazioni a rischio (tabella riassuntiva)

 
N° di donne sottoposte a USG

6.800

N° cancri ovarico (per stadi diagnosticati)

11 (I-II)
9 (III-IV)

Cancri diagnosticati \ esami

1 : 340

Percentuale falsi positivi

4.8%

Probabilità di essere affette da cancro in donne con esame positivo

1: 16

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